TP4

Die Interaktion von Nervenzellen unterschiedlicher Hirnregionen ist essentiell für Verhalten, Lernen und Kognition. Das Corpus callosum (CC) ist das größte Verbindungssystem zwischen den kortikalen Hemisphären des menschlichen Gehirns. Callosale Verbindungen koordinieren den Informationsaustausch zwischen den Großhirnhemisphären und sind essentiell für höhere kognitive und emotionale Leistungen. Fehlbildungen des CC tragen signifikant zu den neuropsychologischen und kognitiven Funktionseinschränkungen bei und werden häufig bei mentalen Retardierungssyndromen und Autismus-Spektrum Störungen beobachtet. Die molekularen und zellbiologischen Mechanismen in der Entwicklung des CC sind weitestgehend unbekannt.

Ziel dieses Teilprojekts ist die Identifizierung von regulatorischen, genetischen Netzwerken, die die Entwicklung des CC regulieren. Das Projekt fokussiert hierbei auf Transkriptionsfaktoren, deren Mutation im Menschen mit Fehlbildungen des CC vergesellschaftet sind. Für die Untersuchungen werden sowohl patientenspezifische humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSZ) als auch CRISPR/Cas9 genomeditierte, humane embryonale Stammzellen (hESZ) generiert. Die Bildung von callosalen Projektionsneuronen wird in zerebralen Organoiden mittels histologischer und zellbiologischer Methoden untersucht. Einzelzell-Transkriptomanalysen sollen Einblicke in die genetischen Netzwerke und Signalwege in der Entwicklung des CC geben. Im zweiten Teil dieses Projekts wird in Kollaboration mit TP5 (Falk/Karow) ein hPSZ-basiertes Modell entwickelt, das die Bildung der callosalen Fasertrakte abbildet.

Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieses Teilprojekts zur Entschlüsselung der pathophysiologischen genetischen Netzwerke beitragen, über die mentale Retardierungs-Gene Entwicklungsstörungen des humanen CC auslösen.